名称：「抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ」事件
審決取消請求事件
知的財産高等裁判所：平成２９年（行ケ）第１０１６５号、１０１９２号　判決日：平成３０年１０月１１日
判決：審決取消
特許法２９条２項
キーワード：進歩性、シミュレーション、医薬、用法用量
判決文：http://www.ip.courts.go.jp/app/files/hanrei_jp/044/088044_hanrei.pdf
［概要］
本件発明について、本件優先日当時の技術常識を有する当業者であれば引用例に記載の本件抗体の投与量、投与間隔、及び投与期間を引用例に記載の範囲内で調整することは容易に試みるというべきであり、効果も予測できない顕著なものとはいえないとして、容易想到と判断された事例。
［事件の経緯］
被告は、特許第５８１８５４５号の特許権者である。
原告が、当該特許の請求項１ないし９に係る発明についての特許を無効とする無効審判（無効２０１６－８０００７１号）を請求したところ、特許庁が、請求不成立（特許維持）の審決をしたため、原告は、その取り消しを求めた。
知財高裁は、原告の請求を認容し、審決を取り消した。
［本件発明６］
【請求項６】
抗ＥｒｂＢ２抗体ｈｕＭａｂ４Ｄ５－８を含有し、８ｍｇ／ｋｇの初期投与量と６ｍｇ／ｋｇ量の複数回のその後の投与量で前記抗体を各投与を互いに３週間の間隔をおいて静脈投与することにより、ＨＥＲ２の過剰発現によって特徴付けられる乳癌を治療するための医薬組成物。
［取消事由］
１．実施可能要件の判断の誤り（取消事由１）
２．引用発明１－１及び１－２に基づく進歩性判断の誤り（取消事由２）
３．引用発明２－１及び２－２に基づく進歩性判断の誤り（取消事由３）
４．引用発明３に基づく進歩性判断の誤り（取消事由４）
［本件発明６と引用発明２－１との対比］
（一致点）
抗ＥｒｂＢ２抗体ｈｕＭａｂ４Ｄ５－８を含有し、静脈投与することにより、ＨＥＲ２の過剰発現によって特徴付けられる乳癌を治療するための医薬組成物
（相違点）
「抗ＥｒｂＢ２抗体ｈｕＭａｂ４Ｄ５－８」の「静脈投与」を、本件発明１では、「８ｍｇ／ｋｇの初期投与量と６ｍｇ／ｋｇ量の複数回のその後の投与量で前記抗体を各投与を互いに３週間の間隔をおいて」行うのに対し、引用発明２－２では、４ｍｇ／ｋｇの初期投与量と２ｍｇ／ｋｇ量の複数回のその後の投与量で前記抗体を各投与を互いに１週間の間隔をおいて、行うという点
［抗体及び用法用量の記載方法の略称］
『　抗ＥｒｂＢ２抗体ｈｕＭａｂ４Ｄ５－８を、「本件抗体」ということがある。
また、「本件抗体について、８ｍｇ／ｋｇの初期投与量と６ｍｇ／ｋｇ量の複数回のその後の投与量で前記抗体を各投与を互いに、３週間の間隔をおいて静脈投与する計画」を、「８／６／３投与計画」といい、「本件抗体について、４ｍｇ／ｋｇの初期投与量と２ｍｇ／ｋｇ量の複数回のその後の投与量で前記抗体を各投与を互いに１週間の間隔をおいて静脈投与する計画」を、「４／２／１投与計画」ということがある。』
［裁判所の判断］（筆者にて適宜抜粋）
取消事由３（引用発明２－１及び２－２に基づく進歩性判断の誤り）について
『（４）　本件発明６の進歩性
ア　構成について
・・・（略）・・・
（イ）　前記のとおり、当業者は、本件優先日当時、乳がんの治療薬を含む一般的な医薬品において、投与量を多くすれば、投与間隔を長くできる可能性があり、医薬品の開発の際には、投与量と投与間隔を調整して、効能と副作用を観察すること、抗がん剤治療において、投与間隔を長くすることは、患者にとって通院の負担や投薬時の苦痛が減ることになり、費用効率、利便性の観点から望ましいということを技術常識として有していたものである。
そして、引用例２には、本件抗体の薬物動態を観察するに当たり、本件抗体が週１回１０～５００ｍｇの短持続期間の静脈注入が行われた旨記載されている。ここで、週１回１０～５００ｍｇの投与は、患者の体重が６０ｋｇの場合は０．１６７～８．３３ｍｇ／ｋｇ・・・（略）・・・に相当する。そうすると、引用例２には、本件抗体を週１回８ｍｇ／ｋｇ程度までの投与量で投与できることは、示唆されているといえる。
また、引用例２には、本件抗体の臨床試験において、本件抗体の毎週の投与と化学療法剤の３週間ごとの投与を組み合わせるという治療方法が記載されている。
さらに、引用例２には、本件抗体の薬物動態として、本件抗体は投与量依存的な薬物動態を示し、投与量レベルを上昇させれば、半減期が長期化する旨記載されている。
そうすると、上記のとおりの技術常識を有する当業者は、・・・（略）・・・本件抗体の投与量と投与間隔を、その効能と副作用を観察しながら調整しつつ、本件抗体の投与期間について、費用効率、利便性の観点から、併用される化学療法剤の投与期間に併せて３週間とすることや、本件抗体の投与量について、８ｍｇ／ｋｇ程度までの範囲内で適宜増大させることは容易に試みるというべきである。そして、当業者が、このように通常の創作能力を発揮すれば、本件抗体を８／６／３投与計画によって投与するに至るのは容易である。
（ウ）　被告の主張について
被告は、本件優先日前には、４／２／１投与計画のみが臨床的に用いられ、本件抗体の半減期も１週間程度と考えられていたから、８／６／３投与計画のように投与間隔について半減期を大きく超える３週間にすることなどは、技術の最適化とはいえないと主張する。
しかし、・・・（略）・・・前記のとおりの技術常識を有する当業者が通常の創作能力を発揮すれば、・・・（略）・・・８／６／３投与計画による本件抗体の投与とすることは容易に想到し得るものである。なお、Ａ博士の宣誓書（乙８）には、がん専門臨床医は、未試験の投与レジメンを実験することは患者の生命をリスクにさらすことになるから、本件抗体を８／６／３投与計画で投与することを動機付けられないなどと記載されているが、臨床医が薬剤の新たな用法用量を臨床的に試みる動機付けがないことをもって、薬剤の新たな用法用量の開発を試みる動機付けを否定するものにはならない。』
『イ　効果について
（ア）・・・（略）・・・被告は、本件抗体を８／６／３投与計画で投与する本件発明６は、４／２／１投与計画で投与する引用発明２－１と同等の治療効果を有し、投与間隔が３倍となったから、顕著な効果を有すると主張する。
（イ）　投与間隔
ａ　本件抗体を８／６／３投与計画で投与する本件発明６は、本件抗体を４／２／１投与計画で投与する引用発明２－１と比較すれば、投与間隔が３倍になっているから、患者にとって通院の負担や投薬時の苦痛が減ることになり、費用効率、利便性の観点からは、優れたものということはできる。
しかし、前記のとおり、本件優先日当時、抗がん剤治療において、投与間隔を長くすることが、費用効率、利便性の観点から望ましいということは、当業者にとって技術常識であったものである。そうすると、引用発明２－１と同等の治療効果を有することが認められない限り、単に投与間隔が３倍になったことをもって、本件発明６の効果が引用発明２－１と比較して予測できない顕著なものということはできない。
ｂ　なお、本件抗体に係る過去の臨床試験の目標トラフ血清濃度の範囲が１０～２０μｇ／ｍｌであることからすれば、この範囲のトラフ血清濃度を維持できれば相応の治療効果を有するといえ、１７μｇ／ｍｌのトラフ血清濃度を得ることが示唆された本件発明６も、この限度においては治療効果を得られると評価することは可能である。そうすると、８／６／３投与計画は、相応の治療効果を維持しつつ、引用発明２－１と比較して投与間隔を３倍にするものということはできる。
しかし、引用例２には、本件抗体は投与量依存的な薬物動態を示し、投与量レベルを上昇させれば半減期が長期化すること、本件抗体を４／２／１投与計画で投与すれば約７９μｇ／ｍｌのトラフ血清濃度を維持できたことが記載されている。そして、この記載から、本件抗体を８／６／３投与計画で投与すれば、１７μｇ／ｍｌ程度のトラフ血清濃度を維持できるであろうことは予測できる。
そうすると、実施可能要件やサポート要件に関しては格別、進歩性に関しては、本件発明６が過去の臨床試験で求められる程度の治療効果を有しつつ、単に投与間隔が３倍になったことをもって、本件発明６の治療効果が引用発明２－１と比較して予測できない顕著なものということはできない。
（ウ）　治療効果
ａ　引用例２には、本件抗体を４／２／１投与計画で投与した場合の治療効果として、・・・（略）・・・化学療法剤単独の場合と比較すれば、病勢進行の期間が著しく長期化し、１年間の生存率が高まったことが記載されている。
・・・（略）・・・
ｃ　ところで、本件明細書には、本件抗体を８／６／３投与計画で投与した場合における、病勢進行の期間の長期化や生存率に関する具体的な記載はないから、本件発明６の治療効果は不明であって、引用発明２－１と同等の治療効果を有するとは直ちにはいえない。
また、一般にトラフ血清濃度は、一連の薬剤投与における最少の持続した有効薬剤濃度であるから（本件明細書【００４４】）、一連の薬剤投与において維持されるトラフ血清濃度が高い場合には、それだけ有効薬剤濃度が高く、治療効果も高いと評価することは可能である。しかし、・・・（略）・・・引用発明２－１において維持されるトラフ血清濃度は約７９μｇ／ｍｌであるのに対し、本件発明６において維持されるトラフ血清濃度はせいぜい１７μｇ／ｍｌにとどまる。そうすると、トラフ血清濃度において比較した場合においても、本件発明６の治療効果は引用発明２－１と同等の治療効果を有するとはいえない。』
『（エ）　被告の主張について
ａ　被告は、本件明細書の表２及び図３に開示されているデータをシミュレーションすることにより、本件抗体を８／６／３投与計画で投与した場合の治療効果を確認することができると主張する。
そこで検討するに、本件明細書の表２及び図３に開示されているデータは、いずれも本件抗体を４／２／１投与計画で投与した場合におけるトラフ血清濃度の推移を開示するものである。そして、Ｂ博士の宣誓供述書（甲３２）は、本件抗体の薬物動態を解析ソフト・・・（略）・・・を用いて解析するものであるところ、同宣誓供述書には、本件明細書の表２及び図３に開示されたデータから、本件抗体の薬物動態に関するパラメータを得ることができ、このパラメータを８／６／３投与計画でシミュレーションすれば、「効果があるとして同定されている濃度を優に上回り、かつ臨床試験において患者の治療が成功した時に得られるものと同様のハーセプチン血漿中濃度・・・（略）・・・が容易に維持され」た旨記載されている。
しかし、引用例２に、本件抗体は投与量依存的な薬物動態を示し、投与量レベルを上昇させれば半減期が長期化する旨記載されていることからすれば、本件抗体を４／２／１投与計画で投与した場合と、８／６／３投与計画で投与した場合の薬物動態は異なるものと認められる。そうすると、本件明細書の表２及び図３に開示されたデータを解析することによって得られたパラメータは、仮にそのパラメータが正しくても、せいぜい、本件抗体を４／２／１投与計画で投与した場合におけるパラメータにすぎず、このパラメータをもって、本件抗体を８／６／３投与計画で投与した場合の薬物動態をシミュレーションすることは適切ではないというべきである（Ｃ准教授の意見書１１～１３頁（甲５４））。
・・・（略）・・・
また、本件抗体は、投与量レベルを上昇させれば、半減期が長期化するものと認められるものの、どの程度半減期が長期化するかについては、本件明細書には記載がなく、本件優先日当時にも、それは判明していなかったものである。本件抗体を８／６／３投与計画で投与した場合におけるトラフ血清濃度が１７μｇ／ｍｌをどの程度上回るかについては不明であるというほかない。
よって、本件明細書の表２及び図３に開示されているデータからは、本件抗体を８／６／３投与計画で投与した場合の治療効果が、４／２／１投与計画と同等の治療効果を有することを確認できないというべきである。
ｂ　被告は、本件抗体を８／６／３投与計画で投与した場合の治療効果は、本件優先日以降に頒布されたハーセプチンの添付文書に記載されているとおり、本件抗体を４／２／１投与計画で投与した場合の治療効果と客観的に同じであると主張する。
しかし、前記のとおり、本件明細書には、本件抗体を８／６／３投与計画で投与した場合における、病勢進行の期間の長期化や生存率に関する具体的な記載はなく、同投与計画により維持されるトラフ血清濃度はせいぜい１７μｇ／ｍｌである旨開示されるにとどまる。ハーセプチンの添付文書（第２５版）に、・・・（略）・・・である旨記載されているとしても（甲２４の５頁左欄）、同添付文書は本件優先日から１５年以上も後の平成２７年１２月に改訂され、頒布されたものであり、効能追加も平成２３年１１月にされている。本件明細書には、本件発明６の効果の顕著性を判断するに当たり、同添付文書の記載を参酌すべき基礎がないというほかない。本件明細書に開示も示唆もない新たな効果が後日に示され、これが従来技術と比較して顕著な効果であったとしても、これを斟酌するのは相当ではない。』
［コメント］
審決では、本件特許発明の引用発明２－１（審決における甲第２号証）に対する相違点の容易想到性について「甲第２号証の全体をみても、甲１－２発明の４／２／１投与計画に代えて、初期投与量／維持投与量／投与間隔の組合せ方において全く異なる８／６／３投与計画を採用することが、具体的に想起されるとはいえない。」と判断されていた。また、本件明細書には８／６／３投与計画の効果が分かる具体的な実施例は記載されていないが、審決では本件明細書の表２及び図３に開示されている４／２／１投与計画のデータに基づいて解析ソフトでシミュレーションすれば本件特許発明の効果は合理的に推測できると判断されていた。
一方、本判決では、相違点の容易想到性については出願時の技術常識を考慮して引用発明２－１から容易に想到できると判断し、効果については４／２／１投与計画のデータに基づいて８／６／３投与計画の薬物動態をシミュレーションすることは適切ではないと判断し、本件特許発明の進歩性を否定した。
なお、審決では４／２／１投与計画のデータに基づくシミュレーションを考慮した上で実施可能要件を満たすと判断されていた。本判決では実施可能要件についての直接的な判断はなされていないが、進歩性の検討の中でのシミュレーションに対する判断に基づけば実施可能要件も満たさないと判断される可能性がある。
以上
（担当弁理士：赤間　賢一郎）