名称：「遺伝子産物の発現を変更するためのＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系および方法」事件
審決取消請求事件
知的財産高等裁判所：平成３１年（行ケ）第１００１１号　判決日：令和２年２月２５日
判決：審決取消
特許法２９条第２項、２９条の２
キーワード：進歩性、先願発明との同一性
判決文：https://www.courts.go.jp/app/files/hanrei_jp/261/089261_hanrei.pdf
［概要］
　ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ関連のベクターの発明において、標的配列に導く為のＲＮＡの１つであるｔｒａｃｒＲＮＡの配列の長さを３０以上のヌクレオチドとして下限値を規定した点に関して、引用発明１では、ｔｒａｃｒＲＮＡの配列の長さ自体を規定するという技術思想が表れてはいない為に先願と同一とはいえず、また、ｔｒａｃｒＲＮＡが２６のヌクレオチドの長さを有するものが開示されている引用文献２に基づいて容易想到でもないとして、審決の判断を覆した事例。
［事件の経緯］
　原告ら（ブロード研究所）は、平成２８年６月２９日、「遺伝子産物の発現を変更するためのＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系および方法」について特許出願をした（特願２０１６－１２８５９９。特願２０１５－５４７５５５（優先権主張：平成２４年１２月１２日・米国）の分割。）
　平成２９年５月９日付けで拒絶査定を受けたことから、同年９月１５日、これに対する不服審判の請求をし、特許庁は、上記請求を不服２０１７－１３７９６事件として審理した。
　特許庁は、平成３０年９月１４日、本件審判請求は成り立たないとする審決をした。
　原告らは、平成３１年１月２９日、本件審決の取消しを求める本件訴えを提起した。
　知財高裁は、原告の請求を認めた。
［本願発明］（筆者にて下線）
【請求項１】
　エンジニアリングされた、天然に存在しないクラスター化等間隔短鎖回分リピート（ＣＲＩＳＰＲ）－ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）（ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ）ベクター系であって、
　ａ）真核細胞中のポリヌクレオチド遺伝子座中の標的配列にハイブリダイズする１つ以上のＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系ガイドＲＮＡをコードする１つ以上のヌクレオチド配列に作動可能に結合している第１の調節エレメントであって、前記ガイドＲＮＡが、ガイド配列、ｔｒａｃｒ配列及びｔｒａｃｒメイト配列を含む、第１の調節エレメント、
　ｂ）ＩＩ型Ｃａｓ９タンパク質をコードするヌクレオチド配列に作動可能に結合している第２の調節エレメントであって、前記タンパク質が、核局在化シグナル（ＮＬＳ）を含む、第２の調節エレメント
　を含む１つ以上のベクターを含み；
　成分（ａ）及び（ｂ）が、前記系の同じ又は異なるベクター上に位置し、
　前記ｔｒａｃｒ配列が、３０以上のヌクレオチドの長さを有し、
　それによって、前記１つ以上のガイドＲＮＡが、真核細胞中の前記ポリヌクレオチド遺伝子座を標的とし、前記Ｃａｓ９タンパク質が、前記ポリヌクレオチド遺伝子座を開裂し、それによって、前記ポリヌクレオチド遺伝子座の配列が、改変され；前記Ｃａｓ９タンパク質及び前記１つ以上のガイドＲＮＡが、いっしょに天然に存在しない、
　ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓベクター系。
［審決］
　引用発明１において、本願発明の「ｔｒａｃｒ配列」に相当する部分を３０以上のヌクレオチドの長さとすることは、設計上の微差にすぎないとし、先願発明と同一とした。
　引用発明２のＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系を真核細胞中のゲノムに対して機能させようと試みることに十分な動機付けがあり、仮に本願優先日前に、ＣＲＩＳＰＲ-Ｃａｓ９系が真核生物において機能することを合理的に予測することができなかったとしても、それが阻害要因となるものではない、として、進歩性を否定した。
［取消事由］
　引用発明１に基づく特許法２９条の２の判断の誤り（取消事由１）
　引用発明２に基づく進歩性の判断の誤り（取消事由２）
［裁判所の判断］（筆者にて適宜抜粋、下線）
『　２　取消事由１（引用発明１に基づく特許法２９条の２の判断の誤り）について
・・・（略）・・・
　（５）相違点の検討
・・・（略）・・・
　イ　本願明細書の【０１６２】には、ｔｒａｃｒ配列の長さとゲノム改変効率の関係について、「ＥＭＸ１およびＰＶＡＬＢ遺伝子座中の５つ全ての標的について、ｔｒａｃｒ配列長さの増加に伴うゲノム改変効率の一貫した増加が観察された」との一般的な説明がなされ、特に、ゲノム改変効率の増加が優れるものとして、ｎが６７、８５、すなわちｔｒａｃｒ配列の長さが４５、６３のキメラＲＮＡをとりあげて、「野生型ｔｒａｃｒＲＮＡのより長い断片を含有するキメラＲＮＡ（ｃｈｉＲＮＡ（＋６７）及びｃｈｉＲＮＡ（＋８５））は、３つ全てのＥＭＸ１標的部位におけるＤＮＡ開裂を媒介し、特にｃｈｉＲＮＡ（＋８５）は、ガイド及びｔｒａｃｒ配列を別個の転写物中で発現する対応するｃｒＲＮＡ／ｔｒａｃｒＲＮＡハイブリッドよりも顕著に高いレベルのＤＮＡ開裂を実証した（図１６ｂ及び１７ａ）。ハイブリッド系（別個の転写物として発現されるガイド配列及びｔｒａｃｒ配列）を検出可能な開裂を生じなかったＰＶＡＬＢ遺伝子座中の２つの部位も、ｃｈｉＲＮＡを使用してターゲティングした。ｃｈｉＲＮＡ（＋６７）及びｃｈｉＲＮＡ（＋８５）は、２つのＰＶＡＬＢプロトスペーサーにおける顕著な開裂を媒介し得た（図１６ｃ及び１７ｂ）。」との説明が加えられている。
　そして、本願明細書の図１６や図１７を参照すると、プロトスペーサー１やプロトスペーサー３を標的とした場合については、ｎが＋６７、＋８５である場合のみならず、ｎが＋５４、すなわちｔｒａｃｒ配列の長さが３２のキメラＲＮＡである場合も、ｎが＋４８、すなわちｔｒａｃｒ配列の長さが２６のキメラＲＮＡを上回る改変効率が得られていることを見て取ることができ、本願発明がｔｒａｃｒ配列につき３０以上のヌクレオチドの長さに設定したことによって引用発明１とは異なる新たな効果を奏していることも理解できる。
　このように、本願発明は、「ｔｒａｃｒ配列の長さ」に着目し、「ｔｒａｃｒ配列が、３０以上のヌクレオチドの長さを有」するものという構成を採用したことによって、ゲノム改変効率が増加することを特徴とするものである。
　他方、引用例１には、ガイドＲＮＡが第一領域から第三領域までの３つの領域を含むこと（【００６７】）、ステムの長さは約６から約２０塩基対長であってよいこと（【００６９】）、一般的に、第三の領域は、約４ヌクレオチド長以上であり、例えば、第三の領域の長さは、約５から約６０ヌクレオチド長の範囲であるとすること（【００７０】）、ガイドＲＮＡの第二及び第三領域の合わせた長さは、約３０から約１２０ヌクレオチド長の範囲であり得ること（【００７１】）が記載されているにすぎない。
　ウ　また、本願明細書【００６３】の「ループの３’側の配列の部分は、ｔｒａｃｒ配列に対応する」の記載によれば、本願発明のｔｒａｃｒ配列は、引用発明１の第二領域の片方のステムと第三領域を合わせたものに相当すると認められる。しかし、引用例１には、ｔｒａｃｒ配列（第二領域の片方のステムと第三領域を合わせたもの）の長さそれ自体を規定するという技術思想が表れてはいない。
　さらに、本願優先日当時、ｔｒａｃｒ配列の長さを３０以上のヌクレオチドの長さとするとの当業者の技術常識が存在したことを認めるに足りる証拠はない。
　エ　よって、引用例１に「ｔｒａｃｒ配列が、３０以上のヌクレオチドの長さを有」するものという構成を採用したことが記載されているといえないし、技術常識を参酌することにより記載されているに等しいともいえない。』
『３　取消事由２（引用発明２に基づく進歩性の判断の誤り）について
・・・（略）・・・
　（４）相違点４の判断について
　ア　引用例２には、全長成熟（４２ヌクレオチド）ｃｒＲＮＡと、５’又は３’末端で配列が欠如した様々な切断型のｔｒａｃｒＲＮＡを組み合わせて再構成された二本鎖のＣａｓ９－ｔｒａｃｒＲＮＡ：ｃｒＲＮＡ複合体を用いた試験において、天然配列のヌクレオチド２３～４８（ｔｒａｃｒ配列のヌクレオチド長は２６）を保持しているｔｒａｃｒＲＮＡがＣａｓ９によるＤＮＡ切断に有効であることが示されている（前記（１）ウ、ク、図３Ａ）。
　また、ｔｒａｃｒＲＮＡ：ｃｒＲＮＡは一本鎖のキメラＲＮＡに設計でき（前記（１）ア）、ヌクレオチド２３～４８を保持した長いキメラＡ（ｔｒａｃｒ配列のヌクレオチド長は２６）が、二本鎖のｔｒａｃｒＲＮＡ：ｃｒＲＮＡ複合体を用いた場合と同じような挙動でＣａｓ９によるＤＮＡ切断を誘導したこと、他方、短いキメラＢ（ｔｒａｃｒ配列のヌクレオチド長は１８）の場合には、ＤＮＡ切断を誘導できなかったこと（前記（１）エ、オ、図５Ｂ）が示されている。
　以上の引用例２の実験結果に接した本願優先日の当業者は、２６ヌクレオチド長よりも短いｔｒａｃｒ配列は、Ｃａｓ９の開裂効果が劣ることから、Ｃａｓ９タンパク質による標的配列の開裂には、少なくとも、天然配列の２３～４８を保持した２６ヌクレオチド長のｔｒａｃｒ配列を含む必要があることを理解する。
　ところが、ｔｒａｃｒ配列の長さについては、２６ヌクレオチドより短い場合との比較では、長い２６ヌクレオチドの方が好ましいことは理解できるものの、引用例２には、２６ヌクレオチドより長い場合で比較した場合に、より長さの大きいｔｒａｃｒ配列の方が好ましいことを示す記載は、見当たらない。
　加えて、本件全証拠によっても、本願優先日当時、ｔｒａｃｒ配列の長さが大きければ大きいほど好ましいことを示す技術常識が存在したことを認めるに足りない。
　(イ)　一方、本願明細書の【０１６２】によると、ｔｒａｃｒ配列の長さとゲノム改変効率の関係について、「ＥＭＸ１およびＰＶＡＬＢ遺伝子座中の５つ全ての標的について、ｔｒａｃｒ配列長さの増加に伴うゲノム改変効率の一貫した増加が観察された」との一般的な説明がされ、本願明細書の図１６や図１７から、プロトスペーサー１やプロトスペーサー３を標的とした場合に、ｔｒａｃｒ配列の長さが３２のキメラＲＮＡの方が、ｔｒａｃｒ配列の長さが２６のキメラＲＮＡよりも、ゲノム改変効率に優れていると理解することができる。
　そうすると、引用例２の記載や本願優先日の技術常識を勘案しても、ゲノムの改変効率を向上させる観点で、引用発明２のｔｒａｃｒＲＮＡの長さについて、引用例２に具体的に開示されている２６から３０以上に変更することを、当業者が動機付けられていたということはできない。
　(ウ)　また、本願優先日当時、引用例２の要約に記載された細菌や古細菌の獲得免疫に由来するＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系（前記（１）ア）を、緩衝液中での混合（試験管レベル）でなく、真核細胞に適用することができた旨を報告する技術論文や特許文献は存在しておらず、ｔｒａｃｒ配列の長さを３０以上に設定するという技術手段を採用することで、真核細胞におけるゲノム改変効率が向上するという効果は、当業者の期待や予測を超える効果と評価することができる。
　（エ)　したがって、相違点４として挙げた本願発明の発明特定事項、すなわち「ｔｒａｃｒ配列」について、「３０以上のヌクレオチドの長さ」とすることは、引用例２の記載や本願優先日の技術常識を参酌しても、当業者が容易に想到し得たとはいえないものである。』
［コメント］
　応用分野が広いゲノム編集の画期的手法と言われるＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系の発明に関する裁判例である。ゲノム編集は、農作物の品種改良や医療への応用可能性も報告されており、一般的には、本技術についての特許取得の意義は大きい。一方、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ関連発明については、各国で複数の出願人、権利者がいる状況である。
　本件における特許権者はブロード研究所、引用文献１は、シグマアルドリッチの日本における特許出願、引用文献２は、カルフォルニア大学のダウドナ教授らを筆者に含む文献である（Ｓｃｉｅｎｃｅ，　Ａｕｇ　２０１２，　Ｖｏｌ．３３７，　ｐ．８１６－８２１）。
　審決では、引用文献１との差異は微差であり、先願発明と同一とされた。また、引用発明２を基にして、本願発明の構成を試みることに十分な動機付けがあり、成功の合理的な予測ができなかったとしても、それが阻害要因となるものではないとして、進歩性が否定された。本判決では、この点、ｔｒａｃｒＲＮＡの下限値を規定した本願発明の効果を認めて、引用文献１の発明と同一ではなく、引用文献２に基づく進歩性はあると判断した。具体的には、本願の明細書の実施例に記載されている実験結果中、ｔｒａｃｒＲＮＡのヌクレオチドの長さ２６ｂｐと３２ｂｐを比較して本発明の効果を認めている。
　なお、本判決と同日に出された別件の判決では、原告は同一、対象出願は異なる件であるが、同じ引用文献１と２により、先願発明との同一性があり、進歩性は欠如するとされている。本件と異なる点の１つは、ｔｒａｃｒＲＮＡの下限値などの数字は請求項には含まれていないことである。
　本願の分割出願も別件の判決の対象である出願の分割出願も未だ複数特許庁に係属中である。

（担当弁理士：高山　周子）